Biológicos para o Tratamento da Artrite Reumatóide

Nesta entrevista, o Dr. Eric Ruderman, da Northwestern University Feinberg School of Medicine, em Chicago, compartilha o detalhado informações que você precisa saber para decidir se os produtos biológicos são adequados para você. Ele descreve as maneiras pelas quais os biológicos diferem de outros medicamentos para AR, como eles são eficazes no controle dos sintomas e os possíveis efeitos colaterais que eles têm. Os produtos biológicos podem ser muito caros, então ele também compartilhará algumas dicas para conseguir que seu seguro cubra o custo ou obtenha assistência médica se você não tiver seguro.

Como a inflamação pode danificar suas articulações

Dr. Ruderman:

A artrite reumatóide é uma doença na qual o seu próprio sistema imunológico trabalha contra você, como várias outras doenças auto-imunes, incluindo lúpus, doenças da tireóide ou diabetes, por exemplo. O que acontece é que seu sistema imunológico, que normalmente trabalha para combater invasores, bactérias e vírus estrangeiros, de alguma forma se voltou contra si mesmo. Na artrite reumatóide, você desenvolve inflamação e inchaço na articulação, como se o seu corpo estivesse combatendo uma infecção que não está realmente presente. Os sintomas sistêmicos da artrite reumatóide, a fadiga e a sensação geral de indisposição vêm de muitos dos produtos químicos que são liberados como consequência dessa inflamação.

Parte da dor é simplesmente causada pelo inchaço e pela distensão da inflamação. os tecidos na articulação. Se você tiver inchaço em alguma articulação, ela se estenderá contra a cápsula (o tecido fibroso que protege uma articulação e permite que ela se mova suavemente), contra a pele, e isso vai doer. Mas grande parte da dor vem de certas proteínas e substâncias químicas que são liberadas pelas células inflamatórias que irritam as terminações nervosas e desencadeiam a dor na área.

Há duas coisas com as quais nos preocupamos quando a AR não é tratada. Uma delas é que a dor, o inchaço, a inflamação, a rigidez que acompanha essa inflamação causam uma certa incapacidade e problemas com a função. As pessoas não conseguem entender com os dedos, por exemplo. Se os joelhos deles estiverem envolvidos, eles terão dificuldade para andar. Esse é um problema relativamente de curto prazo e está relacionado à inflamação aguda que ocorre na articulação. Ao mesmo tempo, nós, como reumatologistas, estamos muitas vezes muito preocupados com o curso da doença a longo prazo, quando a inflamação e as proteínas e fatores liberados pelas células inflamatórias na articulação começam a danificar a cartilagem e os ossos que compõem essa doença. articulação. O que você acaba com é dano à cartilagem e ao osso, a articulação não funciona adequadamente, e então você tem incapacidade permanente e perda funcional que você não pode recuperar mesmo se você reduzir a inflamação.

Não tratar é não é realmente uma opção, e chegamos a um ponto em que agora, em 2008, o padrão de tratamento da artrite reumatóide é algum tipo de terapia modificadora da doença, algum tipo de terapia que pare ou pelo menos diminua esse dano progressivo à doença. as articulações. Sem isso, acho que estamos subtratando a doença.

A Diferença entre Drogas e Bioativos Mais Antigos com AR

Dr. Ruderman:

Nós tivemos várias drogas ao longo dos anos e, em geral, a droga mais comum que usamos hoje em dia é o metotrexato. O metotrexato existe há cerca de 20 anos. É um medicamento de quimioterapia em altas doses, mas em baixas doses semanais, tomadas por via oral na artrite reumatóide, tornou-se nosso padrão de tratamento. É o medicamento modificador da doença padrão.

Existem outras drogas modificadoras da doença, incluindo algo chamado leflunomide - Arava é o nome da marca. Existem medicamentos chamados Azulfidine (sulfasalazine) ou Plaquenil (hydroxychloroquine), que não usamos mais, porque eles não funcionam tão bem em retardar os danos à articulação. Além de drogas modificadoras da doença, muitas vezes usamos medicamentos esteróides, ou prednisona pela boca ou injeções de esteróides na articulação, ou antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), como naproxeno ou ibuprofeno ou até mesmo alguns dos novos agentes como Celebrex (celecoxib), e estas são terapias adjuvantes. Eles não pretendem ser o tratamento primário para a doença, mas podem ajudar a reduzir parte da inflamação e algumas das dores a curto prazo.

Fundamentalmente, a terapia biológica é a próxima geração de terapias modificadoras da doença. Os tratamentos biológicos são realmente DMARDS biológicos, drogas anti-reumáticas modificadoras da doença. Estes, como o metotrexato, são agentes que não apenas tratam a dor e a inflamação, mas reduzem a progressão da doença e os danos a longo prazo da doença.

Quando estamos falando de produtos biológicos, estamos falando de um categoria muito específica de medicamentos que não são feitos em um tubo de ensaio, mas na verdade são feitos em células vivas. Estas são proteínas predominantemente bioengenharia que são feitas em células, em culturas de tecidos ou em soluções de cultura celular [elas também podem ser feitas em organismos como leveduras ou bactérias]. Quando administrados a pacientes, eles direcionam caminhos muito específicos no processo biológico que leva à inflamação. Então, se você pensa na artrite reumatóide como uma doença na qual seu sistema imunológico está hiperativo e está sendo levado além do que normalmente deveria fazer, muitas das drogas que tradicionalmente usamos diminuem o sistema imunológico em geral. De certa forma, é isso que o metotrexato faz. As terapias biológicas são projetadas para direcionar sinais muito específicos dentro do sistema imunológico, de modo que você pode tentar desligar a hiperatividade sem ter muitos efeitos de longo alcance sobre o resto do sistema imunológico e todas as conseqüências que você obtém com isso.

A chave real é que eles são direcionados. Eles vão atrás de uma parte específica daquela biologia e, fazendo isso, esperamos que minimizemos muitos dos efeitos colaterais criados por muitos medicamentos. Muitos medicamentos funcionam muito bem no que eles devem fazer, mas os efeitos colaterais acontecem porque eles também têm impacto em outras partes do corpo, em outros tecidos, em outros processos, e a ideia por trás dos produtos biológicos é atingir lugar onde a biologia é danificada, mas deixe o resto em paz.

Biológicos de primeira linha para a AR: Antagonistas do TNF

Dr. Ruderman:

Historicamente, os primeiros produtos biológicos, os que funcionam melhor, são chamados de antagonistas do TNF. TNF significa fator de necrose tumoral, e é uma proteína que nós aprendemos que é muito claramente responsável por grande parte da inflamação na artrite reumatóide. Isso impulsiona a resposta inflamatória. Acaba por ser responsável pela fadiga e pela sensação de mal-estar que as pessoas têm, e também causa muitos dos danos aos ossos, às articulações e à cartilagem dentro das articulações.

As três drogas os chamados antagonistas do TNF são Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) e Enbrel (etanercept), e todos eles funcionam bloqueando esta proteína TNF. A proteína TNF é produzida por certas células inflamatórias liberadas entre as células e depois captadas por outras células. Quando é captado pela segunda célula, ou pela célula-alvo, ela ativa essa célula, e isso impulsiona o processo inflamatório. Essas drogas funcionam bloqueando o TNF para que ele possa ser produzido por uma célula, mas não chegar onde deveria. Se não chegar onde deveria ir, você encerra todo o processo inflamatório.

Dois destes, Remicade e Humira, são anticorpos que são como qualquer outro anticorpo que fazemos. Eles são anticorpos produzidos artificialmente que têm como alvo o TNF. O Enbrel é uma proteína que é uma fusão entre um anticorpo e um receptor, mas funciona da mesma maneira. Tem como alvo o TNF e, quando se liga ao TNF, bloqueia sua ação normal nas células-alvo e causa a inflamação.

Biológicos para a RA Que Almejam Outros Produtos Químicos Inflamatórios

Dr. Ruderman:

Outro agente que temos há vários anos é uma droga chamada anakinra, ou Kineret, e funciona da mesma maneira, exceto que bloqueia uma proteína diferente, uma chamada interleucina 1. Nós teríamos pensado, talvez dez anos atrás, antes de tudo isso acontecer, a interleucina 1 seria a proteína mais importante na artrite reumatóide e, ao que parece, bloquear a interleucina 1 geralmente não é tão eficaz quanto o bloqueio do TNF. Anakinra pode retardar o dano articular. Provavelmente não é tão eficaz na redução dos sintomas da artrite reumatóide e, como tal, não é realmente o nosso tratamento de primeira linha. Nós tendemos a ir com um antagonista de TNF primeiro.

No ano passado, tivemos dois novos agentes biológicos disponíveis. O primeiro é uma medicação chamada Rituxan (rituximab) que, na verdade, existe há cerca de sete ou oito anos como tratamento para o linfoma. Quando os pacientes têm linfoma, eles têm uma superprodução ou uma hiperatividade de certas células em seu sistema imunológico chamadas células de linfócitos B, e essas células de linfócitos B expressam ou têm proteínas em sua superfície que as denotam como linfócitos B específicos. Rituxan é um anticorpo que se liga a uma dessas proteínas e, ao fazê-lo, desliga e realmente mata as células B que têm essa proteína em sua superfície. Agora, em alguém que tem linfoma, você quer se livrar das células B anormais, e funciona muito bem e tornou-se parte do tratamento padrão lá.

Na artrite reumatóide, sabíamos há muitos anos que as células B desempenhavam algo de um papel na doença, mas só recentemente ficou claro o quão importante é esse papel. Acontece que se você administrar Rituxan a pacientes com artrite reumatoide e desligar ou matar um número de células B que circulam na corrente sanguínea, você pode reduzir a atividade da artrite reumatóide em uma grande porcentagem deles por um período muito longo de tempo.

Finalmente, o último é um medicamento chamado Orencia (abatacept), e que agora também está no mercado há cerca de um ano. A primeira e única doença em que é usada é a artrite reumatóide. É preciso uma abordagem diferente. É uma droga muito interessante. Quando você pensa sobre o sistema imunológico, o objetivo do sistema imunológico é reconhecer as coisas que são estranhas ao corpo. O que acontece é que se você encontrar uma bactéria ou um vírus ou algo que seu corpo não enxerga como normal, que não deveria estar lá, você tem certas células do sistema imunológico conhecidas como células apresentadoras de antígenos.

Orencia interrompendo essa interação inicial entre as células apresentadoras de antígenos e algumas das outras células que vêem esses agentes estrangeiros. Na artrite reumatóide, é como se algo estranho tivesse entrado na articulação e desencadeado uma resposta, mas a resposta não se desligasse. Até hoje ainda não descobrimos o que é a coisa estrangeira. Não há um vírus que alguém tenha sido capaz de identificar que seja especificamente responsável pelo desencadeamento da artrite reumatóide. Mas bloqueando essa interação inicial entre as células com uma droga como Orencia, verifica-se que podemos ter um efeito duradouro e de longo alcance sobre o resto da cascata do sistema imunológico que acontece depois disso.

Orencia é frequentemente usada particularmente em pacientes que não se saíram bem com os antagonistas do TNF ou com os fármacos bloqueadores do TNF

Os produtos biológicos totalmente humanos são melhores do que os que possuem proteínas de camundongos?

Dr. Ruderman:

Nós aprendemos que há muitas coisas que tornam um biológico potencialmente melhor que o outro, e ter uma estrutura de proteína que é mais quase humana é certamente uma das coisas que nós consideramos uma vantagem, mas em o fim nem sempre faz muita diferença.

Por exemplo, Remicade (infliximab) é o que chamamos de anticorpo quimérico. Cerca de metade da molécula é humana e cerca de metade é de um rato. Acontece que funciona tão bem. A dificuldade quando há partes dele que são ratos é que, assim como seu corpo reconhece bactérias ou vírus como estranhos, ele vê a proteína que vem de um rato como algo estranho. Não pertence realmente lá. Então você está mais apto a ter uma resposta imune contra o próprio Remicade, o que pode bloquear sua atividade.

Nós contornamos isso usando o metotrexato, e isso parece suprimir a resposta imune ao Remicade, então o Remicade funciona melhor. Há alguns anos pensávamos que algo mais humano seria mais eficaz porque você não precisaria usar metotrexato, mas, na maioria das vezes, todos os agentes biológicos funcionam melhor em conjunto com o metotrexato. Portanto, a capacidade de usá-los sozinhos sem o metotrexato não se tornou uma grande vantagem.

Outra droga que usamos muito é o Rituxan (rituximabe), que também é quimérico. É parte humana e parte rato. As pessoas realmente não parecem ter muitas reações ao Rituxan por algum motivo. Então, em teoria, você pensaria que algo que tem uma estrutura de proteína mais completamente humana seria melhor. Na prática, é um dos elementos importantes, mas provavelmente não é o mais importante.

Por que os produtos biológicos não funcionam para todos com RA?

Dr. Ruderman:

Parece que as várias partes do sistema imunológico que estão guiando as coisas podem ser diferentes para pessoas diferentes, e que algumas pessoas podem ser relativamente mais afetadas por ter excesso de TNF e algumas não, e isso pode seja por que algumas pessoas respondem melhor a uma do que à outra.

A verdade é que, com tudo isso, ainda não encontramos uma boa maneira de medir por que algumas pessoas respondem e outras não. Então, por exemplo, se eu tomar Enbrel (etanercept) ou Humira (adalimumab) ou Remicade (infliximab) - provavelmente nossos três agentes mais eficazes por aí - cerca de 75 ou 80% das pessoas responderão muito bem a qualquer uma delas, e nenhum é realmente melhor que o outro. Eles são todos muito bons, e todos eles são equivalentemente eficazes. A partir de agora, nós ainda não sabemos o que é sobre os 20 por cento das pessoas que não respondem bem o que os torna diferentes.

Eu acho que é onde o tratamento na artrite reumatóide está indo para os próximos cinco anos. a dez anos. Esperamos observar alguns marcadores genéticos para poder dizer: 'Tudo bem, você tem artrite reumatóide, preciso tratar você e agora tenho seis possíveis medicamentos biológicos que poderíamos usar. Este é o que é melhor para você com base em um determinado marcador que você tem em seu sistema. Ainda não temos isso, mas esperamos chegar lá.

Se um não funcionar, tentaremos um segundo, e se isso não funcionar, tentaremos um terceiro. Não há dúvida de que, se não funcionar, as pessoas ainda podem responder ao segundo. Infelizmente é tentativa e erro. Eu acho que o que foi descoberto é que há uma resposta decrescente, que se o primeiro não funcionar, a sua probabilidade de responder a um segundo cai e, no terceiro e quarto, a chance de termos uma ótima resposta é um pouco menor. Então, nós realmente gostaríamos de começar do começo para realmente identificar qual é o melhor tato e qual é o melhor alvo para começar desde o início.

Riscos a Curto e Longo Prazo de Biológicos para AR

Dr. Ruderman:

É muito claro que o risco de infecção está associado a cada um dos agentes biológicos que estamos usando hoje. Infelizmente, neste momento, parece ser uma consequência inevitável da maneira como tratamos esta doença. Se pensarmos que a artrite reumatóide é uma doença na qual o sistema imunológico está hiperativo, qualquer coisa que causemos impacto na atividade do sistema imunológico, infelizmente, resultará em um risco maior de infecções.

Agora, isso não aconteceu. acabou por ser um risco tão grande como poderíamos ter preocupado. As infecções podem variar desde as infecções habituais do tipo bacteriano - como pneumonia, infecção do trato urinário ou sinusite - até infecções mais raras e atípicas como tuberculose ou infecções por fungos ou leveduras. A maioria das pessoas tolera muito bem todos esses biológicos. Ao contrário de muitos outros medicamentos nos quais você sente náuseas, ou tem alguma diarréia, ou fica com os pés inchados ou dor de cabeça, a maioria das pessoas praticamente não tem efeitos colaterais de curto prazo dessas drogas, então há uma tendência a pense neles como bastante seguro e não se preocupe muito com eles. Infelizmente muitas pessoas pensam: “Bem, tudo bem, isso é ótimo. Estou indo bem e eles trabalham, então não preciso voltar e consultar meu médico. Acho que uma das coisas que temos que evitar é confiar demais na segurança desses agentes e reconhecer que eles podem estar associados a infecções, e as pessoas precisam ser acompanhadas de perto.

O outro lugar que assistimos com muito cuidado ao longo dos anos está no risco de câncer. Isso decorre do fato de que um dos propósitos do seu sistema imunológico é o que chamamos de vigilância do tumor. Todo mundo tem bilhões e bilhões de células em seu corpo e, a qualquer momento, um deles pode ficar ruim. Essencialmente, uma célula cancerosa é uma célula ruim. Ele deu errado e começou a crescer de formas que não deveriam se dividir e multiplicar de uma forma que não deveria ser. Seu sistema imunológico é projetado para reconhecer isso, encontrar aquelas células que podem ficar ruins e eliminá-las antes que elas se tornem um câncer.

Então, um dos medos quando começamos por esse caminho da terapia biológica é que podemos prevenir o sistema imunológico. sistema de captar cânceres precoces, e nós veríamos mais malignidades e mais cânceres dessas drogas. De um modo geral, com todos esses agentes, não observamos um claro aumento do risco de câncer, e isso é com até oito ou nove anos de tratamento em um grande número de pacientes.

Há algumas exceções para isso. Um deles é o câncer de pele, basocelular ou de células escamosas, do tipo que o dermatologista vai queimar, e nós geralmente não os consideramos como verdadeiros tumores preocupantes porque eles não tendem a se espalhar, eles são locais, e você pode obter livrar deles muito rapidamente. Eles parecem estar aumentados com praticamente qualquer tipo de terapia que afeta seu sistema imunológico.

A outra exceção potencial que é difícil de entender é o linfoma. Muito cedo, particularmente quando as drogas antagonistas do TNF foram desenvolvidas, havia uma preocupação de que nos ensaios clínicos dessas drogas, eles estivessem vendo mais pacientes desenvolvendo linfoma do que eles poderiam esperar ver apenas com base na população em geral. O problema é que o linfoma é um câncer do sistema imunológico. Quando você tem artrite reumatóide, seu risco de contrair linfoma, embora pequeno, é maior do que alguém que não tem artrite reumatóide. É maior em cerca de dois ou três vezes. Está diretamente correlacionado com a gravidade da artrite reumatóide e a atividade da doença.

Mais recentemente, grandes coletas de dados pós-marketing de um grande número de pessoas que foram tratadas com esses agentes mostraram que quando você compara pessoas sobre os biológicos a outras pacientes com artrite reumatóide de gravidade similar que não estão em agentes biológicos, não parece haver um risco claro e aumentado de linfoma. Então você vê um risco aumentado se você os comparar com a população em geral, mas isso não é necessariamente o grupo certo para compará-los. Quando você os compara a outros pacientes com artrite reumatoide, não parece haver um claro aumento de risco.

O que é reconfortante é que os efeitos colaterais vistos nos sexto, sétimo, oitavo e nono anos não são significativos. Não parece ser pior do que o que é visto no primeiro e no segundo ano. Eu não acho que podemos dizer que daqui a 20 anos nós não vamos ver algum novo problema que não antecipamos, mas até agora não houve nenhum problema aparecendo nos primeiros oito ou nove anos desde que foram aprovados medicamentos que não foram antecipados dos ensaios clínicos. O que foi visto nos ensaios não foi pior na prática e, de fato, em alguns casos, melhor do que o esperado.

Visitas e injeções em consultório: não há biologia oral ainda

Dr. Ruderman:

Neste momento, todos os biológicos são proteínas grandes que, como tais, não podem ser administradas oralmente, porque seriam digeridas em seu estômago e não seriam absorvidas como uma proteína intacta. Então, agora, a única maneira de administrar esses agentes é por uma infusão intravenosa na veia ou por injeção subcutânea ou intramuscular. Então, na maior parte, essas drogas são dadas no consultório do médico ou no hospital, ou como uma injeção subcutânea autoinjetada, algo como uma injeção de insulina.

Não vai haver uma forma de pílula dos atuais biológicos. por causa da maneira em que eles trabalham. A esperança é que possamos desenvolver medicamentos orais no futuro que tenham o mesmo efeito, que realizem alguns dos mesmos sinais de diferentes maneiras que possam ser dados como uma pílula. Mas os compostos que são usados ​​agora nunca estarão disponíveis em forma de pílula, porque eles simplesmente não seriam absorvidos adequadamente e seriam eficazes.

Há uma tendência infeliz, porque essas drogas funcionam tão bem para diminuir o ritmo e não tomá-las com tanta frequência, e acho que é uma má ideia. Sabemos que esses medicamentos interrompem os danos ao longo do tempo quando administrados à medida que foram administrados nos ensaios clínicos, o que é como são prescritos. Se eles são administrados em doses menores, se as pessoas não os tomam com tanta frequência, eles podem controlar os sintomas, mas temo que em cinco anos possamos descobrir que eles realmente não fizeram um trabalho tão bom quanto esperávamos. Prevenindo o dano contínuo.

Desvantagem Financeira: O Alto Custo do Tratamento Biológico

Dr. Ruderman:

O custo é um fator enorme. Estes são medicamentos caros por várias razões. Eles são muito caros para produzir. Eles são dez vezes mais caros do que a maioria dos medicamentos não biológicos em uma base mensal. Então, o custo se torna um grande problema. Estes não são medicamentos que qualquer um pode pagar fora do bolso, realmente. Infelizmente você tem que ter seguro que os pega. Depende de que tipo de seguro você tem e quão bem eles o cobrem. Certos seguros proporcionarão melhor cobertura para injeções do que para infusões intravenosas. Outros seguros fornecerão melhor cobertura para infusões intravenosas. Então, onde a cobertura é muitas vezes pode desempenhar um papel importante.

Pelo menos na minha prática - e meu senso é que é bastante universal - tivemos muita sorte, pois há muitos meios de cobertura para esses agentes. A maioria dos seguros está disposta a aumentar o custo, reconhecendo os benefícios muito claros. Para os pacientes que têm seguro que não preenche as lacunas ou que não têm seguro, as empresas que produzem esses medicamentos têm uma variedade de programas de assistência. Eles apoiam uma variedade de fundamentos de assistência que podem fornecer benefícios. É o paciente raro que realmente precisa de um produto biológico que eu não tenha sido capaz de descobrir uma maneira de obtê-lo coberto de uma forma ou de outra.

Para obter mais informações sobre produtos biológicos para o tratamento da AR

Se você quiser saiba mais sobre biológicos para o tratamento da artrite reumatóide, ouça todo o webcast de Can Biologics Aliviar o seu AR? e ouvir como o Dr. Eric Ruderman respondeu às perguntas da audiência

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