Como presidente da Sociedade Americana de Hematologia e um conhecido especialista em leucemia linfocítica crônica, o Dr. Kanti Rai nos traz as últimas notícias sobre a LLC da reunião de 2005 da ASH em Atlanta. Ele relata o progresso tanto nas frentes de diagnóstico quanto de tratamento e oferece análise e conselhos práticos para pessoas que vivem com CLL.
Este programa é produzido pela HealthTalk e apoiado por uma bolsa educacional irrestrita da Berlex.
Apresentador:
Bem-vindo a este programa HealthTalk, As Últimas Notícias sobre CLL: Atualizações do ASH 2005. O suporte para este programa é fornecido por meio de uma concessão educacional irrestrita do Berlex. Agradecemos por seu compromisso com a educação do paciente. Nosso convidado, Dr. Kanti Rai, relata que recebeu apoio de pesquisa e tem sido palestrante para o patrocinador do programa. Antes de começar, lembramos que as opiniões expressas sobre este programa são apenas as opiniões dos nossos hóspedes. Eles não são necessariamente os pontos de vista do HealthTalk, nosso patrocinador ou qualquer organização externa. Como sempre, por favor consulte o seu médico para o conselho médico mais apropriado para você
Andrew Schorr:
Olá, seja bem-vindo. Como um sobrevivente de CLL ativo de nove anos e meio, estou feliz por estar aqui apenas alguns dias após a reunião de 2005 da Sociedade Americana de Hematologia, ou ASH, enquanto discutimos as últimas notícias sobre a leucemia linfocítica crônica. E estou muito satisfeito que o presidente da ASH de 2006, Dr. Kanti Rai, um dos mais respeitados especialistas em CLL do mundo, esteja se juntando a nós para interpretar a pesquisa que foi lançada naquela reunião em Atlanta.
Bem-vindos de volta para HealthTalk, Dr. Rai. É uma honra tê-lo conosco mais uma vez. Nós temos feito esses programas por muitos anos. Você ainda está aqui, e eu ainda estou aqui, então isso é uma coisa boa.
Dr. Kanti Rai:
Isso é maravilhoso. Estou feliz por nós dois.
Andrew:
Além de ser o presidente da ASH, o Dr. Rai é chefe da Divisão de Hematologia e Oncologia do Centro Médico Judaico de Long Island em New Hyde Park, Nova york. Ele também é professor de medicina na Faculdade de Medicina Albert Einstein, no Bronx, Nova York.
Se você não mora com a CLL há muito tempo ou está apenas martelando a Internet e lendo sobre ela, pode haver termos discutimos que são um pouco complicados ou desconhecidos para você, então, por favor, olhe nosso glossário e alguns de nossos programas anteriores de CLL.
Agora, Dr. Rai, vamos começar com as manchetes da ASH. Na sua opinião, que remonta há muito tempo, relacionada à CLL, o que você acha que foram as grandes histórias em Atlanta? Quais eram as manchetes da CLL?
Dr. Rai:
Esta reunião em Atlanta, a 47ª reunião anual da ASH, foi uma confirmação do progresso que testemunhamos nos últimos anos em avanços e testes de tratamento, ou critérios prognósticos. Estas são as áreas onde todos os especialistas que apresentaram seus dados parecem confirmar que, de fato, estamos em uma base muito sólida hoje em relação a melhores métodos de prever o resultado de pacientes com LLC desde o momento da descoberta inicial da doença e em seleção do tratamento mais eficaz
Acho que não há manchetes dramáticas, mas é uma reunião reconfortante e solidificadora da qual acabamos de sair.
Andrew:
Dr. Rai, apenas para confirmar nossa compreensão desse pensamento que vem se desenvolvendo nos últimos anos, existem diferentes tipos e subtipos de CLL e, com base em testes de diagnóstico aprimorados, você decide se deve tratar alguém antes ou depois, ou em um caso Poucos casos de forma alguma, e com o que você os trata. Ele permite que você faça uma terapia mais direcionada e personalizada. Está correto?
Dr. Rai:
Isso está absolutamente certo. Esta reunião teve vários relatórios para esse efeito, e uma das coisas importantes que quero transmitir ao seu público é que as coisas que este encontro de ASH em Atlanta destacou foram anomalias cromossómicas de natureza específica; o estado de ZAP-70, se positivo ou n positivo em culas leucicas de pacientes com LLC; a expressão de CD38 nos linfócitos de pacientes com LLC, ou não-expressão [de CD38; e finalmente, o status de mutação dos genes da cadeia pesada de imunoglobulina no paciente com LLC - se eles estavam mutados ou não mutados.
Essas foram descobertas que vários pesquisadores da Alemanha, Grã-Bretanha, Estados Unidos, França e Espanha tiveram alguma contribuição.
Agora, os alemães demonstraram anteriormente que uma anormalidade cromossômica chamada exclusão na 17p está associada a uma situação particularmente ruim. prognóstico. Isso novamente veio à tona, e mais dados foram apresentados, o que confirmou esses resultados. Estes testes não são testes cromossômicos de rotina nos quais linfócitos ou células leucêmicas são cultivadas e incubadas por um período de dois a três dias com mitógeno [uma substância que solicita mitose ou divisão celular]. Estes foram pela técnica FISH, que é a hibridização in situ de fluorescência, que não requer que a célula passe pela divisão. Isso torna o exame cromossômico muito mais confiável, porque cada célula pode ser testada desde que tenhamos uma sonda de DNA precisa para esse cromossomo em particular.
Mas o que essa reunião mostrou foi que o teste com o ZAP-70, testando com o CD38, testes com status de mutação são todos bons, mas não são recomendados para a prática clínica de rotina. Isso é importante porque qualquer paciente com LLC atualmente acha que esses testes devem ser feitos, e meu médico deve tomar a liderança e a direção desses resultados - seja meu prognóstico bom, ruim ou indiferente - e tomar as decisões de tratamento de acordo.
Infelizmente, tenho que esfriar um pouco nosso entusiasmo. Por mais importantes e sólidos que esses dados sejam - e não estou questionando isso -, são estudos retrospectivos de um grande número de amostras localizadas em freezers de laboratórios de pesquisadores. O que estamos tentando fazer agora é testar um paciente que está vivo e bem e agora é diagnosticado; pegue a amostra dessa pessoa e veja quais são os resultados; observe essa pessoa por alguns anos naquilo que chamamos de maneira prospectiva; e demonstrar se esses resultados são tão positivos e confiáveis quanto no estudo retrospectivo.
A segunda coisa que quero destacar da reunião de Atlanta é que a definição de quando você chama uma pessoa de positivo para CD38 ou ZAP -70-positivo ainda não está bem definido. Algumas pessoas dizem que, se 30% das células são positivas com CD38, ele é CD38 positivo. Outras pessoas dizem que em seu laboratório são 20%, que é o corte. Da mesma forma, ZAP-70: Algumas pessoas dizem que 30% e mais é positivo e menos de 30 é negativo. Outros dizem que o nível deve ser derrubado.
Essas são as coisas que exigem que todos esses especialistas que contribuíram para a literatura compartilhem a amostra de sangue do mesmo paciente, analisem seus resultados e, em seguida, montem e vejam o nível. de concordância, o nível de discordância. E, em seguida, um painel de especialistas recomenda que nós, usando tal e tal reagente, sugira que 20% ou menos positivo do ZAP-70 seja negativo, 20% ou mais são positivos, ou 30% para esse assunto. Mas isso não foi feito.
Portanto, não quero que os pacientes com LLC começem a entrar em depressão profunda se um laboratório comercial der um relatório ao médico, e o médico o compartilhar com seu paciente e com o ZAP-70. acontece de ser positivo. As pessoas temem que, "Puxa, isso significa que eu vou morrer em breve". [Esse não é o caso. Não tome isso como escrito em pedra. O segundo corolário disso é que há casos - não muitos, felizmente, mas há mais do que gostaríamos de ver - em que há um teste que mostra um bom prognóstico, ZAP-negativo, outro teste mostrando mau prognóstico, não mutado. Então, um paciente não mutado com ZAP negativo, em que eu acredito? Se eu tenho a doença, vou viver porque sou negativo para ZAP-70, ou vou morrer porque sou desmotivado? Essas coisas ainda precisam ser resolvidas - ninguém sabe.
Andrew:
É uma loucura para o paciente e provavelmente frustrante para o médico da comunidade. Você entra e diz: "Me dê este teste, me dê esse teste. Ok, qual é o resultado, o que fazemos?"
Dr. Rai:
Isso é exatamente o que está acontecendo em todo o país hoje. E me sinto péssimo por pacientes estarem sujeitos a isso. Às vezes, é também o paciente culpado, que ele ou ela pressiona o médico a dar uma interpretação. E acho que nossos pacientes, em sua maioria, são muito instruídos, informados e críticos, mas é a própria vida deles. Você sabe, você mesmo é um paciente com LLC há nove anos e meio, então passou por isso. Eu não tenho, então eu não quero ensinar ninguém. Mas se você alertar seus amigos e colegas, terá muito mais peso. Eu não estou dizendo não acredite, mas leve isso com um grão de sal. Não é um edital. É apenas uma observação. Se as coisas apontam bem e bem, estou feliz. Mas se eles estão apontando mal, isso não significa que você deve cobrir seu corpo com um lençol branco e esperar morrer. Eu quero que as pessoas tenham esperança.
Andrew:
[Isso] bem dito, Dr. Rai.
Andrew:
Vamos passar para os tratamentos. Certamente, você teve discussões sobre isso, e há muito otimismo sobre drogas mais novas e combina drogas em novas formas de LLC, com base em dados e estudos divulgados na ASH. Conte-nos sobre o pensamento atual relacionado ao tratamento, combinações, novas abordagens, incluindo anticorpos monoclonais, ou mesmo usando anticorpos monoclonais juntos. Rai:
Houve vários resultados promissores interessantes, e vou compartilhar alguns deles com você. Do Roswell Park [Instituto do Câncer em Buffalo, Nova York], nossos colegas relataram dados sobre uma combinação com Revlimid [lenalidomida]. Revlimid é um ImiD (agente imunomodulador) ou um análogo da talidomida, do qual muitas pessoas já ouviram falar porque foi usado com sucesso na síndrome mielodisplásica, com sucesso no mieloma múltiplo, e é natural que seja testado também na LLC.
Asher Chanan-Khan, do Roswell Park, trabalha com Revlimid e seu plano é usar uma combinação de Revlimid e rituximab [Rituxan]. Eu acho que esta é uma direção muito interessante e promissora. Os primeiros resultados são promissores, mas acho que com esse teste os resultados ainda são cedo. Ao mesmo tempo, é motivo para um nível de excitação que este agente venha a encontrar no futuro com algum grau de benefício adicional para pacientes com LLC.
Andrew:
Havia dados sobre uma droga chamada talabostat ( PT-100) em combinação com o que se tornou uma das esperanças no tratamento da LLC, o Rituxan, e usá-lo para pessoas com LLC mais avançada. [Você tem algum comentário sobre isso?
Dr. Rai:
Sim, este foi também um estudo promissor e emocionante. Rituxan [rituximab], o anticorpo monoclonal contra CD20 que foi aprovado pelo FDA para o tratamento de linfoma não-Hodgkin, linfoma folicular, linfoma de baixo grau, não demonstrou, como agente único, atividade muito excitante na LLC [e não é FDA • Aprovada a mesma droga, o rituximabe, quando usado em combinação com o talabostat, um anticorpo monoclonal [um agente investigacional ainda não aprovado para comercialização nos EUA], tem muito mais atividade do que o rituximabe. sozinho ou talabostat sozinho. Essa combinação foi considerada particularmente atrativa, e os pesquisadores sentiram que veríamos mais resultados no próximo ano.
Andrew:
Dr. Rai, um anticorpo monoclonal aprovado para pessoas com falência de fludarabina, é o Campath, ou alemtuzumab. Havia dados da Inglaterra sobre isso sendo usado como uma injeção subcutânea. Você poderia comentar sobre isso?
Dr. Rai:
Essa experiência de uso subcutâneo de Campath é um desenvolvimento muito bem-vindo. Continuo entusiasmado com o potencial efeito ou atividade de Campath de matar células CLL efetivamente. Mas quando é administrado da maneira originalmente proposta, por via intravenosa, nas primeiras injeções, alguns pacientes apresentam reações relacionadas à infusão, o que pode ser bastante ruim.
Muitas pessoas já experimentaram isso com o rituximabe, que pela primeira vez ou a primeira e a segunda vez que o rituximabe entra no corpo, temos calafrios, às vezes febre, pequenas erupções cutâneas ou uma queda na pressão arterial. Todas essas coisas são observadas de forma muito mais intensa quando Campath é introduzido nas veias pela primeira vez, e isso deu a Campath a reputação de que não é uma droga muito fácil de usar.
Agora, assim que as pessoas começou a usar o mesmo Campath por via subcutânea, como diabéticos dão insulina a si mesmos, todo o panorama mudou. Com exceção da reação local sob a pele onde a injeção foi administrada, que fica avermelhada e levemente inchada e dolorida, não há outras reações com as quais estamos acostumados, de tremor, queda da pressão arterial, calafrios e febre com Campath quando administrado por via intravenosa .
Não só isso, os britânicos mostraram neste ensaio em particular, como também mostramos no ensaio que conduzimos no Câncer e Leucemia Grupo B, CALGB, que Campath pode ser administrado por via subcutânea com segurança a pacientes com LLC, que após o primeiro Uma semana ou duas de injeções subcutâneas, aquelas reações nas quais as injeções são administradas não acontecem tão mal nas semanas subseqüentes de Campath. E a eficácia de Campath, mostrou o estudo britânico, foi igual em termos de controle da LLC como foi visto pela via intravenosa.
Portanto, este teste britânico é uma prova muito forte de que a empresa que fabrica e produz o Campath deve retornar à FDA com esses dados e obter uma autorização para a via subcutânea como um método de administração permitido e eficaz.
Andrew:
Nós falamos sobre a combinação de Rituxan, um anticorpo monoclonal, com outros medicamentos para melhorar a sua eficácia na obtenção de CD20 nas células CLL e ter uma melhor taxa de mortalidade para levar a doença de volta à remissão. Há dados sobre o chamado CFAR, combinando Campath e Rituxan com os medicamentos quimioterápicos ciclofosfamida, ou Cytoxan e fludarabina ou Fludara. Qual é o último pensamento sobre a abordagem CFAR?
Dr. Rai:
CFAR é um maravilhoso novo desenvolvimento proposto por nossos colegas do Centro de Câncer M. D. Anderson em Houston, Texas. O CFAR é particularmente bom quando a CLL se tornou muito mais agressiva. Eles usaram em alguns casos com síndrome de Richter [uma forma de progressão rápida da LLC], e eles a utilizaram em LLC refratária.
Meu entendimento é que essa é uma combinação inteligente e inovadora de diferentes drogas. Cada um deles tem atividade contra a LLC, e cada um pode ter sido usado no paciente com LLC, e o paciente pode não ter respondido àquela droga em particular quando usado como agente único. Os colegas da [M. D.] Anderson demonstrou que, quando colocados juntos nesta forma particular, torna-se eficaz, independentemente de cada um deles não ser eficaz. Ao combiná-lo desta maneira, somos capazes de superar a resistência das células a serem mortas por cada uma delas, então eu acho que foi um desenvolvimento muito bom.
Andrew:
Dr. Rai, há um medicamento em desenvolvimento chamado HuMax que eu entendo como alvo do CD20. Está em testes iniciais. Você tem algum senso dessa pesquisa e se esta é uma droga que nós, como pacientes de longo prazo da CLL, devemos manter em nossa lista de observação?
Dr. Rai:
Eu concordo plenamente com você que essa droga - e, aliás, muitas outras drogas que têm como alvo a molécula CD20 - deveria ser a lista de observação de nossos pacientes com LLC. O HuMax é uma versão humanizada do anti-CD20 e o rituximabe é uma forma quimérica [híbrida] de roedores e humanos. Campath é uma forma humanizada de anti-CD20, anti-CD52.
HuMax é anti-CD20, mas completamente humanizado. A teoria é que sua eficácia deveria ser minimamente igual à de Rituxan, e esperançosamente melhor, porque deveria ser mais bem tolerada, e sua propriedade imunizante contra o CD20 seria reduzida.
Portanto, devemos todos manter nossos olhos atentos ao desenvolvimento futuro não só da HuMax, mas de muitas outras monoclonais anti-CD20 que estão atualmente na calha dos pesquisadores e da indústria.
Andrew:
Onde você vê o papel do transplante agora para pacientes com LLC?
Rai:
Indo para o transplante, minha observação das várias palestras que ouvi foi muito esclarecedora para mim pessoalmente. O número um é que o transplante tem um papel. Número dois é que deve haver uma seleção adequada do paciente para transplante. O número três é que o regime de condicionamento de intensidade reduzida, que é comumente conhecido como não mieloablativo ou mini-transplante, com um irmão ou doador relacionado ou doador sem parentesco com HLA, deveria ser a prioridade para aquelas pessoas que precisam ser consideradas para transplante.
Com transplantes auto [lógicos], as células-tronco do próprio paciente foram usadas com mais sucesso no mieloma múltiplo. Eu não acho que seja uma maneira atraente na CLL. Os transplantes não mieloablativos apresentam uma morbidade muito baixa. No regime de condicionamento mieloablativo total, as mortalidades chegavam a 40, 50, 60%, o que a torna completamente inaceitável.
As observações recentes, particularmente de Dana-Farber, indicam que a mortalidade com transplantes de intensidade reduzida é faixa de 5 a 10 por cento e toxicidade - doença do enxerto versus hospedeiro, crônica e aguda - também estão em uma faixa aceitável. Mas o problema é que todas as publicações até agora disponíveis em revistas de pares se referem ao trabalho feito 10, 15 anos atrás, quando os transplantes eram todos mieloablativos com radiação de corpo inteiro, massiva quimioterapia e toxicidades, morte, etc. em 2004, 2005, e as pessoas consideram essas como se fossem experiências recentes - de maneira alguma.Aquelas experiências que dizem respeito aos resultados de hoje não foram publicadas, e somente quando você conversa com os pesquisadores e descobre quantos pacientes eles trataram e os resultados sabem que o transplante não mieloablativo está aqui para ficar. Nós vamos ouvir mais sobre isso. E devemos considerar isso naquelas pessoas que carregam características de mau prognóstico, mas que não foram muito tratadas. Para esses pacientes, o limite de idade é muito maior do que 35, 40 que costumava ser o limite de idade para o transplante alogênico antes. Agora as pessoas podem experimentá-lo para os 55 anos de idade.
Eu acho que o conceito de transplante de células-tronco está passando por uma revisão. Há uma firme compreensão agora de que, se estamos indo para o caminho do transplante, pense nisso mais cedo do que tarde. Não deixe que o paciente se torne altamente pré-tratado porque o protoplasma desse paciente se torna ruim e não responde, não importa o que você jogue naquele indivíduo. Esta é uma área muito interessante, e você e eu veremos mais sobre isso no futuro.
Andrew:
Dr. Rai, há essa idéia de inibidor de proteína de apoptose, ou IAP, abordagens, refinamentos que tornarão o tratamento mais tolerável e mais específico. [Há] alguma coisa para relatar lá que você é encorajado sobre isso?
Dr. Rai:
Eu não posso acrescentar nada além do que você acabou de dizer tão eloqüentemente.
Andrew:
Ok, vamos esperar e ver.
Uma das coisas sobre as quais vocês têm conversado é o objetivo do tratamento. Um termo que surgiu foi essa idéia de doença residual mínima. Eu passei por FCR (Fludara, Cytoxan e Rituxan), a terapia de combinação, e ele bateu [minha CLL] de volta a um nível muito baixo, e isso está sendo medido o tempo todo. Qual deve ser o objetivo do tratamento? Você deveria ter uma primeira corrida na terapia e depois voltar com outra coisa? Qual é o seu pensamento sobre isso agora?
Dr. Rai:
Essa é uma pergunta muito boa. Eu sinto que a resposta correta para a sua pergunta é que a medição mínima da doença residual deve ser realizada, mas em uma área de pesquisa. Eu não acho que seja justo recomendar isso como o ponto final terapêutico para todas as experiências clínicas, de modo que um médico como eu afirme que meu objetivo é alcançar um estado de doença residual molecular mínima em meus pacientes.
Existem evidências teóricas de que esse deve ser o nosso objetivo, mas nunca fomos capazes de prová-lo, de que a consecução do que foi comprovado se correlaciona com a cura ou o tempo de vida mais longo. Nós simplesmente não temos provas. Isso é uma coisa que os pesquisadores devem manter em seu portfólio para estudo nos próximos quatro a cinco anos.
Andrew:
Então, tipicamente, o pensamento tem sido, e você tem sido parte do autor disso para tantos anos, que você assiste e espera em muitos casos com CLL. Você tem alguma alteração nessa visão agora?
Dr. Rai:
Acho que a proporção de pacientes que merecem ser vigiados e esperados está diminuindo. Mas não desapareceu porque ainda existem aqueles pacientes que foram diagnosticados com leucemia linfocítica crônica mas apresentam doença em estágio muito baixo, estágio 0 ou I, ou apresentam todos os bons marcadores prognósticos - mutação, ZAP-70-negativo, CD38-negativo, 13q deleção, FISH, citogenética - que seria insano lançar qualquer quimioterapia naqueles indivíduos.
Considerando que, aquelas pessoas que estavam previamente de vigia e esperam, tais como pessoas com doença em estágio clínico I que têm características de mau prognóstico, aquelas as pessoas devem receber algum tratamento, mas não sabemos qual é o melhor tratamento. Essas pessoas eu encorajo a entrar em um ensaio clínico em que eles serão randomizados através de FR, fludarabina-Rituxan ou FCR, fludarabina-ciclofosfamida-Rituxan, versus esperar e assistir. E esse tipo de coisa está acontecendo mais e mais hoje. Eu acho que esperar e observar ainda é apropriado, mas para cada vez menos pessoas.
Andrew:
Quando olhamos para frente, você já esteve nesses anos, você é o presidente da ASH, você está contato com tantos pesquisadores ao redor do mundo. Qual a direção futura da CLL? Quais são as coisas que nós, como pacientes, devemos manter de olho?
Dr. Rai:
Estou cada vez mais empolgado e otimista em encontrar um tratamento efetivo duradouro para a LLC. Não sou supersticioso, mas não gosto de usar a palavra "cura" porque sinto que se meus pacientes tivessem expectativa de vida de cinco a seis anos, se essa pessoa estivesse viva hoje 15 anos depois, ficaria feliz e Espero que essa pessoa seja feliz.
Essas realizações provavelmente ocorrerão em nossa vida porque entendemos melhor a biologia molecular da doença, porque temos a capacidade de criar uma estrutura personalizada de novos compostos contra alvos específicos. E toda discussão assim sempre invoca o nome de Gleevec [imatinib]. Assim como o pouso na Lua se tornou o primeiro paradigma para o qual qualquer coisa que pensávamos impossível é possível, da mesma forma Gleevec nos deu a esperança de criarmos um Glivec para cada doença [Nota do editor médico: Gleevec é um anticorpo monoclonal que foi aprovado para o tratamento da leucemia mielóide crônica e está sendo estudado em uma ampla variedade de outros tipos de câncer]. Isso é o que eu acho que vai acontecer. Seremos capazes de identificar alvos específicos em CLL, e então poderemos criar uma estrutura que identifique e, assim, mate apenas aquela célula. Isso vai acontecer, Andrew. Eu sou Andrew Schorr. De todos nós da HealthTalk, desejamos a você e sua família o melhor de sua saúde.
