SEXTA-FEIRA, 1 de março de 2013 (MedPage Hoje) - Zoey Penny tem 42 meses. Ela pode não chegar a 13. Ela tem síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, progeria abreviada. Ela envelhece as crianças rapidamente. Crianças com menos de 10 anos podem ter as artérias de um homem de 60 anos de idade.
Crianças com progeria parecem saudáveis ao nascimento e seu desenvolvimento cognitivo é normal, mas nos primeiros 2 anos de vida as manifestações físicas da doença tornam-se aparentes - crescimento deficiente (indivíduos adultos atingem apenas 26 a 33 libras), endurecimento da pele, contraturas articulares, perda de gordura corporal, anormalidades dentárias, alopecia, displasia esquelética e aterosclerose. Quase todas as crianças afetadas acabam morrendo de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Não há tratamentos conhecidos. Mas os resultados recentemente reportados de um ensaio de drogas de fase II sugeriram que poderia ser possível aliviar alguns dos efeitos desta doença rara, que resulta em morte com uma idade média de 13 anos. Mas o impacto clínico final da droga ainda não está claro.
O ensaio envolveu o lonafarnib, um inibidor da farnesiltransferase em investigação (FTI) que tem como alvo a via que leva ao acúmulo de uma proteína mutante chamada progerina nas células de pacientes com progeria. Dois anos de tratamento resultaram em mudanças benéficas no peso, na estrutura óssea, na audição e na rigidez arterial. Todas as 25 crianças que completaram o estudo melhoraram em pelo menos uma dessas áreas.
Várias medidas não melhoraram, no entanto, e ainda não se sabe se as mudanças resultarão em sobrevida prolongada, o que não poderia ser avaliado em tal situação. curto período de tempo, de acordo com Leslie Gordon, MD, MPH, do Boston Children's Hospital e Harvard Medical School, principal autor do relatório publicado no Proceedings of National Academy of Sciences em setembro .
"Então, nós certamente ainda temos o nosso trabalho para nós", disse ela em entrevista ao MedPage Today .
Mas, ela acrescentou, "o incrível é que encontramos algo que faz Nós nunca soubemos que poderíamos fazer isso, mas é um tratamento, não é uma cura, e precisamos continuar procurando mais tratamentos até encontrarmos uma cura. "
O que é Progeria?
Progeria, que ocorre em um de cada 4 a 8 milhões de nascimentos, é caracterizado pelo rápido envelhecimento entre as crianças afetadas. A doença se assemelha ao envelhecimento normal em alguns - mas nem sempre -, disse Gordon, que também ocupa posições na Brown University e no Hasbro Children's Hospital em Providence, RI
Em novembro passado, havia apenas 90 crianças conhecidas por terem a forma clássica de progeria, embora seja estimado que 200 a 250 crianças em todo o mundo tenham a doença a qualquer momento, de acordo com a Fundação de Pesquisa Progeria (PRF). Gordon fundou a PRF em 1 com o marido Scott Berns, MD, MPH, um médico de emergência pediátrica e membro do corpo docente da Brown University, depois que seu filho, Sam, foi diagnosticado com a doença. Zoey Penny mostrou pela primeira vez sinais da doença - Dureza em seu abdômen - quando ela tinha apenas 5 semanas de idade. O pediatra e os pais de Zoey - Laura e Ian Penny - não pensaram muito nisso, mas 3 semanas depois Zoey aterrissou na sala de emergência do Hospital Presbiteriano de Nova York por causa do inchaço nas pernas. O pediatra suspeitou de insuficiência renal ou hepática.
Testes iniciais voltaram negativos para um problema agudo, e durante os próximos 2 a 3 meses, Zoey passou por vários testes por uma série de especialistas. Quando Zoey tinha 5 meses de idade, Laura recebeu um telefonema de um geneticista, que entregou com naturalidade o diagnóstico e as informações sobre a expectativa de vida média; ela ficou impressionada com as notícias.
"Eu não sei. Acho que gritei com [o geneticista]", ela disse
MedPage Hoje . "Eu me senti mal depois, mas obviamente nós inventamos." O diagnóstico definitivo de Zoey foi possibilitado por uma descoberta feita há uma década.
Em 2003, pesquisadores do Genetics Consortium da PRF, incluindo Gordon e Francis Collins , MD, PhD, agora diretor do NIH, relatou na
Nature que eles haviam identificado a causa subjacente da progeria - uma mutação pontual de novo no gene da lamina A ( LMNA ) , que codifica duas proteínas, pré-lamina A e lamina C. Em condições normais, a pré-lamina A é processada na lamina A madura, uma proteína estrutural nuclear. Em pacientes com progeria, entretanto, um grupo farnesil lipídico normalmente clivado durante esse processo não é removido, resultando em progerina, uma forma farnesilada de prelamina A mutante que causa muitos dos sinais físicos da doença.
Atualmente não há aprovação tratamentos para progeria, mas os pacientes - incluindo Zoey, que pesa apenas 16 quilos - recebem doses diárias de hormônio do crescimento humano. Zoey também faz fisioterapia duas vezes por semana para ajudar na firmeza de sua pele e articulações, de acordo com Laura Penny, cuja família iniciou o Team Zoey, o capítulo sobre arrecadação de fundos de Nova Jersey da PRF, pouco depois de saber do diagnóstico. O avô de Zoey, John Marozzi, faz parte do conselho de diretores da fundação.
A descoberta da mutação que causa a doença permitiu que a pesquisa sobre possíveis terapias prosseguisse. O ensaio de lonafarnib é uma dessas vias de pesquisa.
O FTI Approach
FTIs como o lonafarnib foram desenvolvidos para o tratamento de cânceres causados por mutações em Ras, uma das centenas de proteínas que possuem um grupo lipídico farnesil. Os pesquisadores da Progeria acreditavam que as drogas poderiam ajudar as crianças com a doença se pudessem reduzir os níveis de progerina. Os testes pré-clínicos em culturas celulares e modelos de camundongos apoiaram esse conceito, pois o tratamento com FTI melhorou defeitos cardiovasculares, mineralização óssea e peso, e até mesmo sobrevivência prolongada nos animais.
Esses resultados promissores lançaram as bases para o estudo conduzido pela PRF conduzido por Gordon e seus colegas no Boston Children's Hospital. O julgamento envolveu 26 crianças com a forma clássica de progeria. Uma criança morreu 5 meses no julgamento de um acidente vascular cerebral; os resultados finais estavam disponíveis para 25 crianças, representando três quartos dos casos conhecidos (e 13% do total mundial estimado) no início do estudo.
Todas as crianças receberam lonafarnibe por via oral duas vezes ao dia por pelo menos 2 anos. Não houve grupo controle, e os resultados do tratamento de cada criança foram comparados com as medidas pré-julgamento.
O desfecho primário foi uma mudança na taxa de ganho de peso. Nove das crianças tiveram um aumento superior a 50% na taxa anual de ganho de peso, o que foi atribuído ao aumento da massa muscular e óssea. Outros seis tiveram pelo menos 50% de queda na taxa de ganho de peso, e 10 permaneceram estáveis. Todos os pacientes, no entanto, continuaram a ter uma taxa de ganho de peso abaixo do normal.
Alguns desfechos secundários - incluindo audição neurossensorial, rigidez esquelética, ecodensidade da artéria carótida e rigidez arterial - melhoraram também.
Gordon observou que no início, a velocidade mediana da onda de pulso (uma medida de rigidez arterial) entre as crianças era comparável àquela observada em indivíduos na faixa dos 60 anos. Ao final do estudo, a mediana foi mais próxima da observada em indivíduos na faixa dos 40 anos.
Mas diversas variáveis importantes - eletrocardiograma e ultrassonografia de carótida, contraturas articulares, anormalidades dentárias, baixos níveis de tecido adiposo, taxa de resistência à insulina e crescimento do cabelo - não mudou.
Gordon reconheceu que o acompanhamento a longo prazo será necessário para verificar se o tratamento com lonafarnib teve algum efeito sobre a sobrevivência.
Pelo menos um grupo de pesquisadores, no entanto, Não acha que a abordagem FTI é susceptível de produzir um grande benefício clínico para pacientes com progeria.
"Nossa opinião geral é que não estamos convencidos de que essas drogas vão ser um grande passo adiante", segundo Stephen Young, MD, da Universidade da Califórnia em Los Angeles, que esteve envolvido em alguns dos trabalhos pré-clínicos com FTIs e co-autor de um artigo sobre o tema em
Science Translational Medicine
. Um dos problemas com o uso de FTIs é que eles afetam centenas de proteínas diferentes no corpo que têm um grupo lipídico farnesil adicionado por farnesiltransferase, não apenas a pré-lactam A, Young disse MedPage Today
. Não está claro quais os efeitos que a falta de especificidade pode ter. Além disso, os FTIs não são muito eficazes em inibir a fixação do grupo farnesil, disse ele, acrescentando que embora houvesse efeitos estatisticamente significativos observados nos estudos com camundongos, os animais viveu apenas alguns meses a mais e ainda morreu da doença. "Isso não é muito encorajador", disse Young. "As drogas funcionaram, mas não funcionaram tão bem".
Ele e seus colegas notaram em seu trabalho que, devido à falta de um projeto duplo-cego ou de um grupo de controle, o julgamento do grupo de Gordon não poderia claramente demonstram que o lonafarnib tem um benefício significativo.
"É preciso haver novas abordagens", disse Young.
Outras possibilidades de tratamento
Apoiado pela PRF, Gordon e seus colegas estão realizando outro estudo - este em 45 crianças - que testa uma combinação de lonafarnib, pravastatina e ácido zoledrônico (Zometa, Reclast). As duas drogas adicionadas também interferem com o caminho que leva à criação da progerina.
Nenhum ensaio adicional financiado pela PRF está sendo planejado atualmente, mas um grupo de pesquisadores franceses está avaliando a combinação de pravastatina e ácido zoledrônico - mas não um FTI - em um pequeno ensaio
Enquanto isso, Laura Penny espera pela oportunidade de fazer com que Zoey faça um teste clínico. Gordon disse que a PRF está explorando várias possibilidades para trazer mais crianças para o programa de ensaios clínicos, incluindo a possibilidade de abrir mais vagas no estudo de 45 pacientes, que encerrou as inscrições.
Outras possibilidades de tratamento ainda no estágio pré-clínico também existem.
Um estudo in vitro publicado em
Science Translational Medicine
em junho de 2011 sugeriu que a rapamicina - também chamada sirolimus (Rapamune) - poderia reduzir os níveis de progerina. Gordon disse que a PRF está considerando se deve avançar no teste dessa possibilidade. Além disso, um estudo com ratos publicado em Cell Metabolism
em dezembro indicou que o resveratrol - o composto de vinho tinto sob investigação para um hospedeiro. de condições - pode ter um benefício. Terapia gênica permanece uma possibilidade, mas provavelmente não em um futuro próximo, Gordon disse. "Todas essas coisas precisam ser exploradas de forma pré-clínica e realmente levadas a um ponto em que podemos Pergunte se as crianças podem ou não se beneficiar ”, disse ela.
No que diz respeito a Young, a abordagem mais promissora está na mudança da produção de pré-liamina A para a outra proteína codificada pelo lamin A - lamin C. A possibilidade, que está sendo explorada por vários grupos, foi sugerida pela primeira vez por um de seus colegas da UCLA, Loren Fong, Ph.D.
"A idéia é desenvolver estratégias para limitar a produção dessa proteína tóxica em vez de estratégias para mudar a modificação lipídica da proteína ", disse Young
"Há evidências genéticas de que se você reduzir a quantidade dessas proteínas em apenas 50%, poderá eliminar quase completamente a doença em camundongos", disse ele. "E essa é uma nota otimista."
Probabilidade de cura
Young também disse acreditar que a progeria pode ser curada por outras abordagens que não o uso de FTIs.
Ele não especulou sobre quão próxima uma cura poderia ser. Seja, mas disse: "Eu posso imaginar que poderia haver tentativas de novas abordagens dentro de 2 a 3 anos."
Gordon também disse que ela acha que é possível curar progeria, uma meta que pode ser alcançada eventualmente se o esforço está lá.
"Sabemos qual é o nosso alvo. Sabemos o que temos para chegar agora, e nunca soubemos disso antes de descobrirmos a mutação do gene. E sabemos que alguns dos danos são realmente reversíveis e que o a doença pode ser adiada ", disse Gordon, cujo filho Sam tem agora 16 anos." Estou muito otimista de que, se continuarmos trabalhando muito e encontrarmos as melhores mentes do mundo para pensar sobre progeria e obter ajuda de empresas farmacêuticas e todas as pessoas que querem ajudar essas crianças, nós realmente podemos chegar a uma cura ", disse ela.
A equipe Zoey, organização de arrecadação administrada pela família de Laura Penny, contribuiu para essa causa nos últimos anos, arrecadando mais de US $ 1 milhão para a PRF por meio de saídas de golfe, caminhadas, corridas e outros eventos. > E, enquanto Zoey aguarda entrar no próximo ensaio clínico e na possibilidade de uma cura, ela continua a viver a vida como qualquer outro pré-escolar faria.
"Ela é muito inteligente e feliz e brincalhona e falante, e luta comigo e tudo é normal ", disse Penny, querendo ter certeza de que percebemos que as crianças com progeria são" crianças felizes e normais ".
Fonte: Progeria: Esperança para as crianças Cujos corpos envelhecem rápido demais?
